横浜市立大学大学院 医学研究科 幹細胞免疫制御内科学血液・リウマチ・感染症内科

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血液グループ

造血器腫瘍幹細胞の生成・維持に関わるエピゲノム制御機構の解明

白血病・悪性リンパ腫などの造血器腫瘍は、造血幹細胞/造血前駆細胞といった未熟な血液細胞がさまざまな遺伝子変異を獲得することで発症します。近年の網羅的遺伝子解析により、様々な造血器腫瘍でDNAメチル化やヒストン修飾に関わるエピゲノム因子が広範に異常をきたしていることが明らかとなってきました。当研究室では、造血器腫瘍幹細胞の生成・維持に関わる様々なエピゲノム因子に注目し、その生理的機能解析を進めるとともに、その機能異常がいかに造血器腫瘍の発症につながるのかを研究しています。

TET2はDNAの脱メチル化に関わるエピゲノム因子で、白血病や骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫などで高頻度(数%~50%)に変異を起こしていることが知られています。我々はTET2ノックアウトマウスの解析から、TET2が造血幹細胞機能や血球分化に深く関わっていること、その機能異常が造血器腫瘍幹細胞の生成・維持につながることを解明しました。またTET2は加齢にともなうクローン造血の主要な原因遺伝子であることも報告されています。我々は現在ノックアウトマウスや患者検体を用いて、TET2変異を基盤とした造血器腫瘍発生のより詳細な分子メカニズムを明らかにすべく研究を進めています。

造血器腫瘍幹細胞の生成・維持に関わるエピゲノム制御機構の解明

<参考文献>

  1. Kunimoto H, Fukuchi Y, Sakurai M, Sadahira K, Ikeda Y, Okamoto S, Nakajima H: Tet2 disruption leads to enhanced self-renewal and altered differentiation of fetal liver hematopoietic stem cells. Scientific Reports, 2:273, 2012.
  2. Kunimoto H, Fukuchi Y, Sakurai M, Takubo K, Okamoto S, Nakajima H: Tet2-mutated myeloid progenitors possess aberrant in vitro self-renewal capacity. Blood, 123:2897-9, 2014.
  3. Nakajima H, Kunimoto H: TET2 as an epigenetic master regulator for normal and malignant hematopoiesis (review). Cancer Science, 105:1093-9, 2014.

疾患特異的iPS細胞を用いた急性骨髄性白血病・骨髄異形成症候群の発症メカニズムの解明

急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)は造血幹細胞(HSC)・造血前駆細胞(HPC)に様々な遺伝子変異が生じて発症する疾患です。変異をおこす遺伝子には、血球特異的転写因子、エピゲノム因子、シグナル分子、がん遺伝子・がん抑制遺伝子などがありますが、これら単独の変異ではAML/ MDS発症に至ることはありません。発症にはHSC/ HPCが複数の遺伝子変異を獲得することが重要です。しかしながら発症にいたるまでの詳しい分子メカニズムは未だに不明です。

我々の研究室では、家族性にAML/ MDSを発症する2つの遺伝性疾患(家族性血小板異常症、MonoMAC/ Emberger症候群)から疾患特異的iPS細胞を樹立し、その機能解析を進めています。これらの症候群では、それぞれRUNX1, GATA-2という転写因子に先天性の変異が認められ、患者の約半分は一生のうちにAMLやMDSを発症します。RUNX1, GATA-2は通常のAML/ MDSで高頻度に変異がみられるため、これらの患者は先天的にAML/ MDSに一歩近づいている、いわゆる前白血病状態にあるものと考えられます。我々の研究室では患者から樹立したiPS細胞を用いて患者の造血系を再現し、RUNX1, GATA-2変異を基盤としたAML/ MDS発症への道のりを明らかにすることをめざしています。さらに本研究の知見をもとにして、将来的にはAML/ MDSの新規治療薬開発へつなげたいと考えています。

疾患特異的iPS細胞を用いた急性骨髄性白血病・骨髄異形成症候群の発症メカニズムの解明

<参考文献>

  1. Sakurai M, Kunimoto H, Watanabe N, Fukuchi Y, Yuasa S, Yamazaki S, Nishimura T, Sadahira K, Fukuda K, Okano H, Nakauchi H, Morita Y, Matsumura I, Kudo K, Ito E, Ebihara Y, Tsuji K, Harada Y, Harada H, Okamoto S, Nakajima H: Impaired hematopoietic differentiation of RUNX1-mutated induced pluripotent stem cells derived from FPD/AML patients. Leukemia, 28(12):2344-54, 2014
  2. Yoshimi A, Toya T, Kawazu M, Ueno T, Tsukamoto A, Iizuka H, Nakagawa M, Nannya Y, Arai S, Harada H, Usuki K, Hayashi Y, Ito E, Kirito K, Nakajima H, Ichikawa M, Mano H, Kurokawa M; Recurrent CDC25C mutations drive malignant transformation in FPD/AML. Nature Communications, Aug 27;5:4770, 2014.
  3. Sakurai M, Kasahara H, Yoshida K, Yoshimi A, Kunimoto H, Watanabe N, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Harada Y, Harada H, Kawakita T, Kurokawa M, Miyano S, Takahashi S, Ogawa S, Okamoto S, Nakajima H; Genetic basis of myeloid transformation in familial platelet disorder/ acute myeloid leukemia patients with haploinsufficient RUNX1 allele. Blood Cancer Journal, 2016 Feb 5;6:e392.
  4. Chin DW, Sakurai M, Nah GS, Du L, Jacob B, Yokomizo T, Matsumura T, Suda T, Huang G, Fu XY, Ito Y, Nakajima H, Osato M; RUNX1 haploinsufficiency results in granulocyte colony-stimulating factor hypersensitivity. Blood Cancer J. 2016 Jan 8;6:e379.

血球転写因子の異常と白血病発症の分子メカニズム

白血病は、白血病幹細胞(leukemic stem cell; LSC)と呼ばれるごく少数の細胞により発症し維持されていることが知られています。しかしながら、様々な白血病原因遺伝子(染色体転座融合遺伝子、癌遺伝子/癌抑制遺伝子の変異、など)がいかにしてLSCの生成・維持に関与しているのか、その分子メカニズムは不明のままです。

血球特異的転写因子であるC/EBPαとPU.1は骨髄系分化に重要な働きをしており、これらの機能が抑制されると骨髄系分化に障害をきたすことが知られています。我々は以前、C/EBPαやPU.1が血球分化だけでなく造血幹細胞(HSC)の自己複製にも深く関わっていることを見いだし報告しました。C/EBPαやPU.1は非常に多くの白血病原因遺伝子の標的になっているため、我々はC/EBPα, PU.1の機能異常が正常HSCの自己複製の異常を引き起こし、それがLSC生成につながっているのではないかと考えています。現在我々は、RUNX1関連白血病、MLL関連白血病など様々な白血病において、C/EBPα, PU.1を含むどのような転写因子が障害され白血病発症に至っているのかを、白血病モデルマウス、遺伝子改変マウスなどを用いて解析しています。将来的には、これらの研究成果をもとにLSCを標的にした新たな治療薬を開発したいと考えています。

血球転写因子の異常と白血病発症の分子メカニズム

<参考文献>

  1. Truong BT, Lee YJ, Lodie TA, Park DJ, Perrotti D, Watanabe N, Koeffler HP, Nakajima H, Tenen DG, Kogan SC: CCAAT/Enhancer binding proteins repress the leukemic phenotype of acute myeloid leukemia. Blood. 101:1141-8, 2003.
  2. Ono R, Nakajima H, Ozaki K, Kumagai H, Kawashima T, Taki T, Kitamura T, Hayashi Y, Nosaka T.: Dimerization of MLL fusion proteins and FLT3 activation synergize to induce multiple-lineage leukemogenesis. J Clin Invest. 115:919-929, 2005.
  3. Watanabe-Okochi N, Kitaura J, Ono R, Harada H, Harada Y, Komeno Y, Nakajima H, Nosaka T, Inaba T, Kitamura T: AML1 mutations induced MDS and MDS/overt leukemia in mouse BMT model. Blood, 11:4297-308, 2008.
  4. Matsushita H, Nakajima H, Nakamura Y, Tsukamoto H, Tanaka Y, Yabe M, Asai S, Ono R, Nosaka T, Sugita K, Morimoto A, Hayashi Y, Hotta T, Ando K, Miyachi H: C/EBPα and C/EBPα induce the monocytic differentiation of myelomonocytic cells with the MLL-chimeric fusion gene. Oncogene, 27:6749-60, 2008.
  5. Nakajima H, Tamura T, Ito M, Shibata F, Kuroda K, Fukuchi Y, Watanabe N, Kitamura T, Ikeda Y, Handa M: SHD1 is a novel cytokine-inducible, negative feedback regulator of STAT5-dependent transcription. Blood, 113:1027-36, 2009.
  6. C/EBPαと血球分化:中島秀明 血液・腫瘍科 第55巻、第1号、p.117-124、2007(科学評論社)

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